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泌尿外科

Nature:針對前列腺癌的PROTACs已進入臨床試驗!或將開啟蛋白靶向降解治療癌癥新篇章!

作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2019-03-27
導讀

         導語 自PROTAC策略問世以來可謂備受關注,而在近日,Arvinas公司宣布,將于今年年中啟動關于PROTAC策略治療前列腺癌的臨床試驗,該試驗將持續約9個月。 不僅如此,Arvinas公司還聲稱有體內證據表明PROTAC可降低小鼠大腦中的tau蛋白,將其tau蛋白質降解劑直接注入小鼠海馬體后,將tau水平降低了50%。如此看來,PROTAC策略(蛋白質降解而不是抑制)可以作為未來阿爾茨海默病

關鍵字:  前列腺癌 

        導語

        自PROTAC策略問世以來可謂備受關注,而在近日,Arvinas公司宣布,將于今年年中啟動關于PROTAC策略治療前列腺癌的臨床試驗,該試驗將持續約9個月。 不僅如此,Arvinas公司還聲稱有體內證據表明PROTAC可降低小鼠大腦中的tau蛋白,將其tau蛋白質降解劑直接注入小鼠海馬體后,將tau水平降低了50%。如此看來,PROTAC策略(蛋白質降解而不是抑制)可以作為未來阿爾茨海默病和癌癥的一種通用而有力的治療方法。

        對于傳統的小分子藥物而言,它們的作用機理無外乎結合靶點蛋白,調節它們的功能。但這樣的藥物有著種種局限,無法作用于所有的蛋白靶點。而PROTAC的問世則為解決這些問題帶來了極大的潛力:PROTAC是一種特殊的蛋白降解技術。蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)使用一個Linker,一端連接目標蛋白的抑制劑,另一端連接E3泛素連接酶的結合配體分子。PROTAC代表了一種化學敲低策略,將目標蛋白與E3連接酶拉攏,使得E3可以泛素化標記目標降解蛋白,然后通過蛋白酶體降解目標蛋白,這能有效規避傳統小分子藥物的短板,有著巨大的應用潛力。

        去年至今,PROTAC領域可謂是遍地開花,取得了優異的成果:

        2018年

        《Cell Research》期刊報道了通過構建新型BTK蛋白高效降解劑,克服了臨床上B細胞惡性腫瘤由于BTK蛋白突變引起的對臨床一線藥物Ibrutinib的耐藥性,新策略的靶向選擇性遠優于Ibrutinib,能夠避免Ibrutinib產生的嚴重副作用;

        《ChemComm》報道了利用了不同的招募PARP1蛋白和E3連接酶的配體組合,實現了利用PROTAC技術靶向降解PARP1蛋白;

        2019年

        《Protein & Cell》期刊報道通過構建新型HDAC6選擇性的高效降解劑,實現了在多種腫瘤細胞系中對HDAC6的高效降解,且該降解劑能夠降解EGFP融合蛋白,證明可以利用熒光手段在細胞層面實現蛋白降解過程的動態監測;

        《Cell Discovery》報道通過化學設計蛋白降解分子(PROTACs),快速可逆敲低動物體內蛋白(FKBP12),并首次成功實現恒河猴體內蛋白全身快速敲降;

        《Leukemia》報道通過構建新型高溶解度的BTK蛋白高效降解劑,成功高效的降解多種臨床相關的突變型BTK蛋白,在體內實驗中克服了臨床上非霍奇金淋巴瘤由于BTK蛋白突變引起的對臨床一線藥物ibrutinib的耐藥性。

        目前,PROTAC主要用于發現新的抗癌劑,因為它們具有優于經典抑制劑的獨特優勢。Arvinas公司將開始為使用ARV-110治療前列腺癌患者的1期臨床試驗招募患者。ARV-110是一款雙功能分子,分子的一端可以與靶標結合——對于這種在研療法來說是雄激素受體(AR)。而它的另一端可以與E3泛素連接酶結合。連接酶可以為靶標“貼上”泛素的標簽,讓靶標蛋白被運送到細胞的蛋白酶體進行降解。

        靶向降解劑最大的理論優勢是他們能夠讓原先無法成藥的靶標可以被藥物靶向。像其它靶向降解劑一樣,ARV-110的活性是基于對靶標蛋白降解過程的催化。這意味著,Arvinas的候選藥物可以少于靶標蛋白,而通常的小分子抑制劑的數量要多于靶標。

        降低藥物的使用劑量可能帶來更好的副作用特征,另一個靶向降解劑的優勢在于,即使藥物被排出,它們的作用仍然可以得到延續,直到細胞重新合成被降解的蛋白為止。

        當這些臨床試驗結束后,人們將關注這些非常規降解劑化合物的吸收、分布、代謝和清除特性,看看它們的表現能否達到口服施藥的預期。這一領域同時想知道這些藥物能夠將蛋白水平降低到什么程度,蛋白降解的速度與蛋白的重新合成速度之間的對比,以及這些數據和動物模型中的數據是否吻合。

        未來,將是PROTAC的時代,2019年到2021年將是這一領域爆發的時期。這項技術已經吸引了包括Arvinas,C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等公司專注于改良靶向降解劑的化學特性。該技術給我們帶來了無限的可能,這可能是藥物開發領域最具顛覆性的技術。讓我們拭目以待。

        原始出處:Scudellari M.Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies. Nature. 2019 Mar;567(7748):298-300.

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